最新發現：生物鐘可通過撥動開關重置
使用計時光藥理學對生物鐘進行可逆調制。使用光來相互轉換光響應小分子的兩種異構體，可以控制細胞時間。雖然用紫光照射將正常的 24 小時時鐘延長到 28 小時，但綠燈會關閉這種效果并使時鐘恢復正常。來源：Issey Takahashi
生物鐘幾乎存在于生物體的所有細胞中。隨著越來越多的證據表明某些器官中的時鐘可能不同步，有必要在本地調查和重置這些時鐘。來自荷蘭和日本的科學家向激酶抑制劑引入了一種光控開/關開關，它會影響時鐘功能。這使他們能夠控制培養細胞和外植組織中的生物鐘。他們今天（2021 年 5 月 26 日）在Nature Communications上發表了他們的結果。
地球上的生命在 24 小時循環下進化；光明與黑暗，熱與冷。“因此，我們的細胞與這些 24 小時的振蕩同步，”格羅寧根大學醫學中心放射化學教授 Wiktor Szymanski 說。我們的生物鐘由視神經正上方的大腦區域視交叉上核的中央控制器調節，但我們所有的細胞都有自己的時鐘。這些時鐘由某些蛋白質的產生和分解中的振蕩組成。
電燈開關
“越來越清楚的是，器官或組織中的這些時鐘可能會被破壞，這可能會導致疾病，”第一作者、有機化學教授 Ben Feringa 領導的小組的博士生 Du?an Kolarski 補充道。而且，當然，我們都知道時差，這是由跨時區旅行引起的，或者是由切換到夏令時或從夏令時引起的問題。“我們對我們的細胞如何協調這些振蕩，或者它如何影響身體知之甚少，例如，如果一個腎臟與身體的其他部分不同步，”他補充道。
圖為第一作者 Dusan Kolarski（后排左）與日本名古屋大學轉化生物分子研究所團隊，包括共同作者 Tsuyoshi Hirota（后排中）、Akiko Sugiyama（前排第二左）和永井佳子（前，左四）。圖片來源：名古屋大學轉化生物分子研究所
為了研究這些影響，有一種藥物會影響時鐘并且可以在局部激活，這將是有用的。后者是 Szymanski 和 Feringa 小組以前做過的事情。他們創造了幾種化合物，例如抗生素或抗癌藥，可以用光打開和關閉。此前，日本名古屋大學轉化生物分子研究所副教授、生物鐘生物學家 Tsuyoshi Hirota 開發了一種激酶抑制劑 longdaysin，它可以將生物鐘減慢到一個持續長達 48 小時的周期。Kolarski 為這個 longdaysin 安裝了一個電燈開關，允許他分別用紫光和綠光激活或停用該化合物。
時區
Kolarski 花了幾年時間開發這種改編作品，但結果非常值得。“這是一次真正的科學‘巡回演出’，也是跨學科合作的典范，”費林加補充道。格羅寧根大學的科學家們與他們在名古屋大學的日本同事一起展示了如何通過使用 longdaysin 衍生物處理將培養細胞的周期從 24 小時延長到 28 小時。用綠光停用使循環恢復到剛剛超過 25 小時，隨后用紫光重新激活使其恢復到 28 小時。
“我們還將它用于小鼠視交叉上核的組織切片，”Kolarski 說。“用 longdaysin 衍生物治療幾天后，振蕩減慢到 26 小時周期，并在綠燈停用后恢復到 24 小時周期。”
“這種可逆的調節將提供一種新的方法來分析每個細胞中的時鐘如何在組織水平上組織，從而更深入地了解復雜的生物鐘系統，”Hirota 補充道。
科學家們還調整了培養細胞中的周期階段：長日霉素衍生物激活三天，然后失活，導致 24 小時周期的變化長達 6 小時。這就好像單元格與不同的時區同步。這些實驗是對原理的證明，將使科學家能夠更詳細地研究生物鐘。下一步是在動物身上使用 longdaysin。Kolarski：“最初的 longdaysin，沒有開關，以前曾用于斑馬魚。我們非常想在老鼠身上測試它。目的不是解決時差問題，而是研究 longdaysin 對生理的影響。”
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器官
longdaysin 等光激活藥物可能僅用于治療嚴重疾病。“我們實際上可以用光到達相當多的器官，例如使用內窺鏡。胃腸道和呼吸系統很容易到達，而其他組織可能需要小切口才能插入光纖，”Szymanski 評論道。還有一些新興的選擇可以通過生物發光或聲致發光等技術在器官或組織內產生光。盡管這些光線水平仍然比我們輕按開關所需的亮度低幾個數量級。我們將在未來幾年努力提高敏感性，強調 Szymanski 和 Feringa。Kolarski 補充道：“我們現在開辟了一個新的研究領域。最終，所有這些都將使我們能夠在局部破壞或修復晝夜節律振蕩。”
簡單的科學總結
我們體內的細胞遵循 24 小時循環，即生物鐘。這種循環的中斷，例如夜班工作，可能會導致疾病。近年來，很明顯，時鐘可以在單個器官或組織中被破壞。為了研究和潛在治愈我們細胞內時鐘的問題，荷蘭和日本科學家創造了一種化合物，可以延長 24 小時周期，并且可以使用光激活或停用。他們表明，通過激活該化合物，可以將細胞或組織中的 24 小時周期變為 28 小時周期。失活后，細胞和組織恢復到接近正常的循環。該化合物可用于研究我們細胞內的時鐘，最終可能用于治療由時鐘中斷引起的疾病。