科學家發現深海微生物中的分子如何成為有效的抗癌武器
斯克里普斯海洋研究所博士 學生 Kate Bauman 與實驗室主任 Bradley Moore 在生物安全柜中對新的鹽孢菌培養物進行了進一步研究。這些細菌培養物產生鹽孢菌胺 A，這是一種有效的抗癌劑，目前正處于膠質母細胞瘤的 III 期臨床試驗中。來源：埃里克·杰普森/加州大學圣地亞哥分校
深海微生物提供了豐富的藥效藥物來源。
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實驗室多年的辛勤工作揭示了海洋細菌如何制造有效的抗癌分子。
抗癌分子salinosporamide A，也稱為Marizomb，正處于治療膠質母細胞瘤（一種腦癌）的III期臨床試驗中。科學家們現在第一次了解激活分子的酶驅動過程。
加州大學圣地亞哥分校斯克里普斯海洋研究所的研究人員發現，一種名為 SalC 的酶組裝了該團隊所稱的鹽孢菌胺抗癌“彈頭”。Scripps 的研究生 Katherine Bauman 是3 月 21 日出版的Nature Chemical Biology上一篇解釋組裝過程的論文的主要作者。
這項工作解決了近 20 年來關于海洋細菌如何制造鹽孢菌胺分子獨有的彈頭的謎團，并為未來的生物技術制造新的抗癌劑打開了大門。
“現在科學家們了解了這種酶是如何制造鹽孢菌素 A 彈頭的，這一發現可以在未來用于利用酶生產其他類型的鹽孢菌素，這些鹽孢菌胺不僅可以攻擊癌癥，還可以攻擊免疫系統疾病和寄生蟲引起的感染，”共同作者布拉德利摩爾說，他是斯克里普斯海洋學和斯卡格斯藥學與藥物科學學院的杰出教授。
加州大學圣地亞哥分校斯克里普斯海洋研究所摩爾實驗室的鹽生藻培養。這些細菌培養物產生鹽孢菌胺 A，這是一種有效的抗癌藥物，目前正處于治療膠質母細胞瘤的 III 期臨床試驗中。學分：埃里克·杰普森/加州大學圣地亞哥分校
Salisporamide 在斯克里普斯和加州大學圣地亞哥分校有著悠久的歷史。Scripps Oceanography 的微生物學家 Paul Jensen 和海洋化學家 Bill Fenical在 1990 年從熱帶大西洋的沉積物中收集微生物后發現了鹽孢菌胺 A 和產生該分子的海洋生物。在藥物開發過程中的一些臨床試驗進行了地點在加州大學圣地亞哥分校健康中心的摩爾癌癥中心。
“這是一個非常具有挑戰性的 10 年項目，”鮑曼的顧問摩爾說。“凱特能夠匯集 10 年的早期工作，讓我們越過終點線。”
鮑曼的一個大問題是找出有多少酶負責將分子折疊成活性形狀。涉及多種酶還是僅一種？
“我會在不止一個上賭錢。最后，它只是SalC。這令人驚訝，”她說。
摩爾說，鹽孢菌胺分子具有穿過血腦屏障的特殊能力，這也是其在膠質母細胞瘤臨床試驗中取得進展的原因。該分子具有小而復雜的環結構。它最初是一個線性分子，可以折疊成更復雜的圓形。
“大自然創造它的方式非常簡單。作為化學家，我們不能像大自然所做的那樣來制造這種分子，但大自然用一種酶來做到這一點，”他說。
所涉及的酶在生物學中很常見。它參與人體脂肪酸和微生物中紅霉素等抗生素的產生。
Bauman、馬薩諸塞州沃爾瑟姆 Morphic Therapeutics 的 Percival Yang-Ting Chen 和巴西國家能源與材料研究中心的 Daniella Trivella 確定了 SalC 的分子結構。為此，他們在美國能源部的勞倫斯伯克利國家實驗室使用了先進的光源，這是一種產生 X 射線光的強大粒子加速器。
“SalC 酶的反應與正常的酮合酶非常不同，”鮑曼說。正常的酮合酶是一種幫助分子形成線性鏈的酶。相比之下，SalC 通過形成兩個復雜的反應性環狀結構來制造鹽孢菌素。
一種酶可以形成合成化學家在實驗室中難以制造的這兩種環狀結構。有了這些信息，科學家們現在可以對這種酶進行突變，直到他們找到能夠抑制各種疾病的形式。
涉及的海洋細菌，稱為熱帶鹽孢菌，制造鹽孢菌素以避免被其捕食者吃掉。但科學家發現鹽孢菌素A也可以治療癌癥。他們已經分離出其他鹽孢菌胺，但鹽孢菌胺 A 具有其他人所缺乏的特性——包括使其對癌細胞有害的生物活性。
“抑制這種蛋白酶體使其成為一種很好的抗癌劑，”鮑曼談到降解無用或受損蛋白質的蛋白質復合物時說。但是在免疫細胞中發現了另一種蛋白酶體。如果科學家可以設計出一種與鹽孢菌胺 A 略有不同的鹽孢菌胺會怎樣？一種對易癌蛋白酶體的抑制效果不佳，但在抑制免疫蛋白酶體方面表現出色？這種鹽孢菌胺可能是一種高度選擇性的自身免疫性疾病治療方法，這種疾病會導致免疫系統轉向它應該保護的身體。
“這就是產生其他一些鹽生孢子酰胺背后的想法。并且獲得這種安裝復雜環結構的酶 SalC 為未來打開了大門，”鮑曼說。
正如鮑曼的共同作者名單所證明的那樣，摩爾的小組十多年前就開始從事這個項目。貢獻的前摩爾實驗室博士后科學家是德國德累斯頓工業大學的 Tobias Gulder；巴西國家能源和材料研究中心的 Daniela Trivella；和馬薩諸塞州沃爾瑟姆 Morphic Therapeutics 的 Percival Yang-Ting Chen。Vikram V. Shende 是摩爾實驗室的現任博士后科學家。另外兩位合著者是該項目的長期合作者：貝勒大學的 Sreekumar Velalath 和 Daniel Romo。