表觀遺傳學研究揭示了允許研究人員改進干細胞重編程的秘密
誘導多能干細胞插圖
研究人員已經確定了通過重編程產生幼稚干細胞所需的因素。
Babraham 研究所表觀遺傳學研究項目的研究人員已經能夠在全基因組功能篩選后了解更多關于幼稚干細胞重編程的信息。他們的研究今天發表在《科學進展》上，描述了重編程的關鍵調節因子，并為更有效、更快地產生人類幼稚多能干細胞的方法提供了機會。
人類多能干細胞 (PSC) 是研究人員研究細胞如何專門制造我們身體每個組織的有用工具。他們有兩種不同的狀態，準備好的和幼稚的。兩種類型的 PSC 都可以自我更新并分化成新的細胞類型，但它們具有不同的功能和分子特征。
小組負責人 Peter Rugg-Gunn 解釋了這些細胞的重要性：“處于幼稚狀態的人類 PSC 復制了植入前胚胎中細胞的關鍵分子和細胞特征。重要的是，當鼓勵幼稚 PSC 在特定條件下自組織時，它們會形成類似于早期囊胚發育階段的結構。通過在實驗室中培養這些細胞，我們可以了解人類發育過程中發生的關鍵事件，它們在個性化醫療中具有潛在用途。但我們需要創建高質量、穩定的干細胞群才能進行我們的實驗。”
免疫熒光顯微鏡圖像顯示重編程的多能干細胞（橙色）和未重編程的細胞（紫色）的不同形態。圖片來源：Adam Bendall，博士生，巴布拉漢姆研究所
多能干細胞要么由胚胎形成，要么使用獲得諾貝爾獎的方法從特化細胞中去除細胞特性。大多數重編程實驗會產生已啟動的 PSC，它們比初始 PSC 在發育上更先進。幼稚 PSC 可以直接從人類植入前胚胎中收集，或者更常見的是研究人員將已啟動的 PSC 暴露于誘導它們成為幼稚 PSC 的條件下。現有的重編程方法效率低下且速度慢，使研究人員無法快速生產所需數量的高質量干細胞。
博士生和該研究的首席研究員亞當本德爾說：“對于幼稚細胞重編程所需的遺傳和表觀遺傳因素知之甚少，這種知識差距限制了重編程條件的設計。”
幼稚重編程的低效率表明存在限制細胞達到幼稚狀態的障礙。亞當和他的同事們通過進行大規模的基因篩選來識別阻礙和幫助重編程的基因，從而解決了這些障礙。他們能夠識別出大量在幼稚 PSC 編程中起關鍵作用的基因，而這些基因以前并未與該過程相關聯。
該團隊專注于一種表觀遺傳復合物，特別是PRC1.3復合物，它在不改變潛在DNA序列的情況下調節基因表達，他們發現這對于幼稚PSC的形成至關重要。如果沒有這種復合物，進行重編程的細胞就會變成完全不同類型的細胞，而不是幼稚的 PSC。這表明PRC1.3的活性可以鼓勵更多的細胞正確重新編程，實際上降低了障礙。
在確定了促進重編程的因素后，研究人員還研究了阻礙重編程的因素，在他們的研究中以一種名為 HDAC2 的表觀遺傳蛋白為例。該論文的第一作者 Amanda Collier 博士解釋說：“令人興奮的是，當我們使用選擇性化學物質抑制其中一個因素時，幼稚的 PSC 重編程會更有效、更迅速地發生。我們可以從兩方面來看它；我們可以消除障礙并引入推動細胞改變狀態的因素。”
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這項研究不僅提高了科學家生產人類幼稚 PSC 的能力，還提供了在細胞狀態轉換過程中發生的分子事件的詳細信息，其中一些在人類胚胎的發育調控中是保守的。
Rugg-Gunn 實驗室正在拼湊一個更大的謎題——對幼稚干細胞的形成和控制的最佳理解。他們之前的研究已經確定了有助于將細胞維持在幼稚階段的分子因素。小組負責人 Peter Rugg-Gunn 說：“通過建立我們操縱多能干細胞的工具，我們可以花更多時間詢問有關植入前胚胎的重要問題。從長遠來看，與幼稚 PSC 合作的進一步改進可能會開辟在個性化疾病模型或細胞療法中使用這些細胞的可能性，盡管這需要更多關于如何將幼稚 PSC 分化為特殊細胞類型的研究。”