肝臟中制造的蛋白質可能導致大腦中的阿爾茨海默病
HSHA 小鼠的海馬齒狀回，顯示出顯著的星形膠質細胞活化（GFAP：白色）和大腦毛細血管（層粘連蛋白-a4：洋紅色）周圍的氧化應激（8OHdG：綠色）。用 DAPI（藍色）進行細胞核染色。圖片來源：John Charles Louis Mamo，Lam V 等人，2021，PLOS Biology，CC BY 4.0
外周產生的淀粉樣蛋白會導致神經變性。
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根據澳大利亞本特利科廷大學的 John Mamo 及其同事在開放獲取期刊PLOS Biology上的一項新研究，肝臟中產生的淀粉樣蛋白會導致大腦神經退行性變 。由于這種蛋白質被認為是阿爾茨海默病 (AD) 發展的關鍵因素，因此結果表明肝臟可能在疾病的發作或進展中起重要作用。
大腦中β-淀粉樣蛋白 (A-beta) 的沉積物是 AD 的病理標志之一，并且與人類患者和該疾病動物模型的神經變性有關。但 A-beta 也存在于外周器官中，并且 A-beta 的血液水平與腦淀粉樣蛋白負荷和認知能力下降相關，這增加了外周產生的 a-beta 可能導致該疾病的可能性。測試這個假設很困難，因為大腦也產生 A-beta，從這兩種來源中區分蛋白質是具有挑戰性的。
在目前的研究中，作者通過開發一種僅在肝細胞中產生人類 a-β 的小鼠來克服這一挑戰。他們表明，這種蛋白質是由富含甘油三酯的脂蛋白在血液中攜帶的，就像在人類中一樣，并從外周進入大腦。他們發現小鼠出現神經退行性變和腦萎縮，并伴有神經血管炎癥和腦毛細血管功能障礙，這兩種情況都常見于阿爾茨海默病。受影響的老鼠在一項取決于海馬體功能的學習測試中表現不佳，海馬體是形成新記憶所必需的大腦結構。
這項研究的結果表明，外周衍生的 A-β 具有引起神經變性的能力，并表明肝臟中產生的 A-β 是人類疾病的潛在因素。如果這種貢獻是顯著的，那么這些發現可能對理解阿爾茨海默病產生重大影響。迄今為止，該疾病的大多數模型都集中在 A-beta 的大腦過度生產上，這模仿了人類阿爾茨海默氏癥的罕見遺傳病例。但對于絕大多數 AD 病例，大腦中 A-β 的過量產生并不被認為是疾病病因學的核心。相反，生活方式因素可能發揮更重要的作用，包括高脂肪飲食，這可能會加速肝臟產生 A-β。
Mamo 補充說，外周 A-β 對腦毛細血管的影響可能在疾病過程中至關重要。“雖然現在需要進一步研究，但這一發現表明，血液中這些有毒蛋白質沉積物的豐度可以通過一個人的飲食和一些可以特異性靶向脂蛋白淀粉樣蛋白的藥物來解決，從而降低它們的風險或減緩阿爾茨海默病的進展。”
參考文獻：“僅限于肝臟合成人類淀粉樣蛋白導致阿爾茨海默病樣神經退行性表型”，作者：Virginie Lam、Ryusuke Takechi、Mark J. Hackett、Roslyn Francis、Michael Bynevelt、Liesl M. Celliers、Michael Nesbit、Somayra Mamsa、Frank Arfuso、Sukanya Das、Frank Koentgen、Maree Hagan、Lincoln Codd、Kirsty Richardson、Brenton O'Mara、Rainer K. Scharli、Laurence Morandeau、Jonathan Gauntlett、Christopher Leatherday、Jan Boucek、John CL Mamo，2021 年 9 月 14 日，PLOS Biology。
DOI: 10.1371/journal.pbio.3001358
資助：這項工作由國家衛生和醫學研究委員會 (GNT1135590 (RT)、GNT1064567 (JM)、GNT1156582 (VL)) 和西澳大利亞衛生部 (RT) 資助。資助者在研究設計、數據收集和分析、發表決定或手稿準備方面沒有任何作用。