已確定可能導致新冠COVID新療法的關鍵分子
普利茲克分子工程學院的研究人員檢查了參與 COVID 病毒復制過程的蛋白質 Nsp13。
普利茲克分子工程學院的研究希望找到對抗變異的藥物。
COVID-19的許多治療方法都集中在病毒用來與人體細胞結合的刺突蛋白上。雖然這些治療對原始變體效果很好，但它們可能對未來的變體無效。例如，Omicron 變體有幾個尖峰突變。
普利茲克分子工程學院教授 Juan de Pablo 和他的團隊使用先進的計算模擬來檢查另一種對病毒復制至關重要并且在不同冠狀病毒中保持相對一致的蛋白質。這種稱為 Nsp13 的蛋白質屬于一類稱為解旋酶的酶，它在病毒復制過程中發揮作用。
通過這項工作，科學家們還發現了三種可以與 Nsp13 結合并抑制病毒復制的不同化合物。鑒于冠狀病毒變體中解旋酶序列的一致性，這些抑制劑可以作為設計靶向解旋酶以治療 COVID-19 的藥物的寶貴起點。
“我們目前只有一種針對 COVID-19 的治療方法，隨著病毒的變異，我們絕對需要針對刺突蛋白之外的不同構建塊，”de Pablo 說。“我們的工作揭示了小分子如何能夠調節病毒復制中有吸引力的靶標的行為，并表明現有的分子支架是 COVID 治療的有希望的候選者。”
結果發表在《科學進展》雜志上。
破壞通信網絡
在過去的兩年里，de Pablo 和他的團隊使用先進的計算模擬來研究蛋白質，這些蛋白質可以讓導致 COVID-19 的病毒復制或感染細胞。這些模擬需要使用強大的算法進行數月的極其苛刻的計算，最終揭示了病毒在分子水平上的工作方式。
在這個項目中，合作者檢查了蛋白質 Nsp13，它將雙鏈DNA解開成兩條單鏈——這是復制的關鍵步驟。此前，研究人員知道 Nsp13 進行了這種展開，但對這個過程的復雜動力學沒有很好的了解。模擬揭示了蛋白質內的多個結構域如何相互通信并協同作用以施加正確的解旋力。
“隨著病毒的變異，我們絕對需要針對刺突蛋白之外的不同構建塊。”
—胡安·德·巴勃羅教授
他們還發現，一旦外部分子與蛋白質的某些位點結合，就會破壞這種通信網絡。這意味著蛋白質不能再有效地解開 DNA，病毒復制變得更加困難。
幾種化合物已被報道為 Nsp13 抑制劑，但研究人員選擇了三種化合物在他們的模擬中進行測試：香蕉素、SSYA10-001 和 chromone-4c。
研究人員發現，這三者似乎都通過與某些位點結合并破壞蛋白質網絡來有效破壞 Nsp13 蛋白質。現在，de Pablo 和他的合作者正在與實驗者合作，在實驗室中測試他們的結果。
一系列治療 COVID-19 的候選藥物
此前，該小組使用計算分析來揭示藥物依布硒啉如何與病毒的主要蛋白酶或 MPro 結合。在另一項研究中，他們還揭示了抗病毒藥物瑞德西韋如何與病毒結合并干擾病毒。他們還展示了化合物木犀草素如何抑制病毒的復制能力。
研究人員甚至利用他們的模擬信息設計了一種治療 COVID-19 的新藥，他們希望在未來幾個月內發布。
“我們繼續研究影響病毒不同部分、不同蛋白質的藥物，然后使用實驗數據來確認它們的功效，”de Pablo 說。“我們現在有一系列候選藥物，我們新設計的藥物可能會改變未來治療 COVID-19 和新型冠狀病毒的游戲規則。”
參考文獻：
Gustavo R. Perez-Lemus、Cintia A. Menéndez、Walter Alvarado、Fabian Byléhn 和 Juan J. de Pablo 于 1 月 7 日撰寫的“針對冠狀病毒的廣譜抗病毒藥物：SARS-CoV-2 NSP13 解旋酶抑制劑的分子特征” 2022，科學進展。
DOI: 10.1126/sciadv.abj4526
該論文的其他作者包括 Gustavo R. Perez-Lemus、Cintia A. Menéndez、Walter Alvarado 和 Fabian Byléhn。
資助：國家科學基金會