揭開干細胞的秘密：生殖細胞的永生與垃圾DNA的功能
麻省理工學院生物學教授 Yukiko Yamashita 的大部分職業生涯都在探索不對稱細胞分裂是如何發生的。這種類型的細胞分裂可以讓細胞分化成不同類型的組織，也可以幫助生殖細胞（如卵子和精子）維持其世代相傳的活力。來源：M.斯科特布勞爾
麻省理工學院生物學家 Yukiko Yamashita的研究揭示了生殖細胞的永生性和“垃圾DNA ”的功能。
當細胞分裂時，它們通常會產生兩個相同的子細胞。然而，這條規則有一些重要的例外：當干細胞分裂時，它們通常會產生一個分化細胞和另一個干細胞，以維持干細胞庫。
Yukiko Yamashita 的大部分職業生涯都在探索這些“不對稱”細胞分裂是如何發生的。這些過程不僅對于細胞發育成不同類型的組織至關重要，而且對于生殖細胞（例如卵子和精子）保持其世代相傳的活力至關重要。
“我們來自父母的生殖細胞，他們曾經也是來自父母生殖細胞的單細胞，曾經是來自父母的單細胞，等等。這意味著我們可以通過多細胞生命的歷史來追蹤我們的存在，”山下說。“生殖細胞如何設法不滅絕，而我們的體細胞不能持續那么久，這是一個有趣的問題。”
Yamashita 在密歇根大學開始了她的教職生涯，于 2020 年加入麻省理工學院和懷特黑德研究所，擔任 Susan Lindquist 科學女性主席和生物系教授的首任持有人。她說，她被麻省理工學院所吸引，是因為她渴望探索她在其他科學家中發現的新想法。
“當我訪問麻省理工學院時，我真的很喜歡和這里的人交談，”她說。“他們很好奇，對非傳統的想法非常開放。我意識到，如果我來到這里，我會很開心。”
通過研究果蠅，Yukiko Yamashita 發現了以前被認為是“垃圾”的 DNA 片段的功能。來源：麻省理工學院
探索悖論
在她甚至不知道什么是科學家之前，山下就知道她想成為一名科學家。
“我父親是阿爾伯特·愛因斯坦的崇拜者，因此，我從小就認為追求真理是你一生中能做的最好的事情，”她回憶道。“兩三歲的時候，我不知道有教授這樣的東西，也不知道有科學家這樣的東西，但我認為做科學可能是我能做的最酷的事情。”
山下在京都大學主修生物學，然后繼續攻讀博士學位，研究細胞在分裂時如何精確復制自己。作為斯坦福大學的一名博士后，她對這個精心策劃的過程的例外情況產生了興趣，并開始研究細胞如何進行分裂，從而產生不相同的子細胞。這種不對稱分裂對多細胞生物至關重要，多細胞生物以單細胞開始生命，最終分化成多種類型的組織。
這些研究導致了一項發現，該發現有助于推翻以前關于所謂的垃圾 DNA 作用的理論。這些構成基因組大部分的序列被認為基本上是無用的，因為它們不編碼任何蛋白質。對山下來說，細胞攜帶如此多沒有任何用途的 DNA 似乎是自相矛盾的。
“我真的不敢相信我們的大量 DNA 是垃圾，因為每次細胞分裂時，它仍然有復制這些垃圾的負擔，”她說。“所以，我的實驗室開始研究那個垃圾的功能，然后我們意識到它是染色體的一個非常重要的部分。”
“當我訪問 MIT 時，我真的很喜歡和這里的人交談，”山下說。“他們很好奇，對非傳統的想法非常開放。我意識到，如果我來到這里，我會很開心。” 學分：M.斯科特布勞爾
在人類細胞中，基因組存儲在 23 對染色體上。將所有這些染色體保持在一起對于細胞在需要時復制基因的能力至關重要。幾年來，山下和她在密歇根大學和麻省理工學院的同事發現，垃圾 DNA 的延伸就像條形碼一樣，標記每條染色體并幫助它們與將染色體捆綁在細胞核內的蛋白質結合。
如果沒有這些條形碼，染色體就會分散并開始從細胞核中泄漏出來。關于這些垃圾 DNA 片段的另一個有趣的觀察結果是，它們在不同物種之間的變異性比 DNA 的蛋白質編碼區要大得多。通過雜交兩種不同種類的果蠅，Yamashita 表明，在雜交后代果蠅的細胞中，染色體泄漏就像它們丟失了條形碼一樣，這表明代碼對每個物種都是特定的。
“我們認為這可能是不同物種變得不相容的重要原因之一，因為它們沒有正確的信息將所有染色體捆綁在一起，”山下說。
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干細胞壽命
Yamashita 對干細胞的興趣也促使她研究生殖細胞（產生卵子和精子細胞的細胞）如何在幾代人之間比常規體細胞保持活力更長的時間。在典型的動物細胞中，導致與年齡相關的衰退的一個因素是丟失了編碼細胞持續使用的基因的基因序列，例如核糖體 RNA 的基因。
它們處于對抗病毒、細菌和惡性細胞的最前沿：我們免疫系統的 T 細胞。但是我們越老，我們的身體產生的它們就越少。因此，我們保持健康的時間也取決于 T 細胞存活的時間。巴塞爾大學的研究人員現在發現了一種以前未知的對 T 細胞活力至關重要的信號通路。
一個典型的人類細胞可能有數百個這些關鍵基因的拷貝，但隨著細胞年齡的增長，它們會失去一些。對于生殖細胞，這可能是有害的，因為如果數量太少，細胞就不能再形成有活力的子細胞。
Yamashita 和她的同事發現，生殖細胞通過在細胞分裂過程中將 DNA 片段從一個子細胞中撕下并將它們轉移到另一個子細胞來克服這一問題。這樣，一個子細胞恢復了這些基因的全部補充，而另一個細胞則被犧牲了。
Yamashita 說，這種浪費的策略可能對身體中的所有細胞都有效，但對于少數種系細胞來說，這種權衡是值得的。
“如果皮膚細胞做了那種事情，每次你制造一個細胞，你基本上就是在浪費另一個細胞，你買不起。你會浪費太多資源，”她說。“生殖細胞對生物體的生存能力并不重要。你可以奢侈地向它們投入許多資源，但只讓一半的細胞恢復。”