皮膚癌細胞用阿爾茨海默病蛋白破壞大腦的免疫防御
一項新的研究發現，β-淀粉樣蛋白是一種已知會在阿爾茨海默病患者大腦中積聚的蛋白質，它也有助于皮膚癌細胞在擴散到大腦時茁壯成長。
該研究于今天（2022 年 3 月 9 日）在線發表在美國癌癥研究協會的期刊Cancer Discovery上，該研究發現，在最致命的皮膚癌形式黑色素瘤中，已經擴散到大腦的癌細胞依賴淀粉樣蛋白β在那里生存。該研究的作者專注于黑色素瘤，因為它在 40% 的晚期（IV 期）疾病患者中擴散（轉移）到大腦，這是常見癌癥類型中最高的。
由紐約大學格羅斯曼醫學院及其勞拉和艾薩克珀爾馬特癌癥中心的研究人員領導的這項研究表明，從人腦中恢復并在組織培養中生長的轉移性黑色素瘤細胞產生的β-淀粉樣蛋白大約是擴散到其他細胞的癌細胞的三倍。身體的部位。
研究小組還發現，癌細胞分泌的β淀粉樣蛋白會降低免疫反應，否則這些免疫反應會識別癌細胞異常并攻擊它們，就像它們攻擊入侵的細菌一樣。研究人員推測，β淀粉樣蛋白將腦免疫細胞轉變為一種被視為感染消退和組織開始愈合的模式，使癌細胞能夠逃避注意。此外，研究小組表明，一種已知可顯著降低β-淀粉樣蛋白水平的治療方法，即β分泌酶抑制劑LY2886721，可將研究小鼠的腦黑色素瘤轉移瘤的大小減少約一半。
“我們的研究揭示了腫瘤分泌的β淀粉樣蛋白在促進黑色素瘤腦轉移瘤存活方面的意想不到的作用，并提出了一種新的方法來對抗它，”高級研究作者、病理學系教授、助理 Eva Hernando 博士說紐約大學朗格尼健康中心研究整合主任。
目前的發現增加了圍繞淀粉樣蛋白β的謎團，β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病患者大腦中發現的沉積物的主要成分。珀爾馬特癌癥中心成員 Hernando 說，盡管進行了無數研究，但它在正常功能和阿爾茨海默病中的作用仍然存在爭議，即使出現了新的提議作用。
癌癥無法生根
這項新工作對標準技術進行了改進，這些技術可以更準確地了解哪些蛋白質在擴散到大腦的黑色素瘤細胞中的含量更高。首先，研究小組在培養物中培養取自人類轉移性腦腫瘤的細胞，但只培養了很短的時間，以防止它們在基因上進化，直到它們不再類似于原始癌細胞。然后，據他們所知，作者在第一次使用全細胞蛋白質組學測試來研究腦轉移時測量了黑色素瘤細胞產生的蛋白質。
使用在短期培養中生長的 24 個人腦和非腦癌轉移瘤，該團隊能夠證明來自大腦的黑色素瘤細胞產生與阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病相關的蛋白質。作者說，腦癌和神經退行性疾病之間的聯系的發現是通過新技術使研究小組能夠將癌細胞產生的蛋白質與周圍腦細胞產生的蛋白質區分開來的。
根據這些數據，研究人員假設癌細胞在大腦中產生β淀粉樣蛋白以幫助它們生存。為了驗證這個想法，他們觀察了在注入研究心臟的黑色素瘤細胞中沉默編碼淀粉樣前體蛋白 (APP) 的基因的效果，APP 是一種由分泌酶（β 和 γ）加工成β淀粉樣蛋白的蛋白質。老鼠。通過成像測量，沉默 APP 基因，從而切斷來自癌細胞的β淀粉樣蛋白供應，顯著減少了在大腦中形成的癌癥轉移的數量。
其他實驗表明，缺乏β-淀粉樣蛋白的黑色素瘤細胞無法成功生長（分裂和繁殖），因為它們在形成小細胞集落（微轉移）的階段形成擴散癌細胞“生根”所需的免疫攻擊。新組織。
最后，研究發現黑色素瘤細胞釋放的β-淀粉樣蛋白改變了星形膠質細胞中的基因表達，這些腦細胞滋養了攜帶信息的腦細胞（神經元），因此星形膠質細胞釋放出降低對癌癥的免疫反應的蛋白質。星形膠質細胞還可以與小膠質細胞交換信號，小膠質細胞是大腦中的一種免疫細胞。研究人員進一步證明，黑色素瘤細胞釋放的β淀粉樣蛋白可以防止它們被小膠質細胞破壞。這組作者說，可能是黑色素瘤細胞釋放的β淀粉樣蛋白通過星形膠質細胞和直接影響小膠質細胞，以防止它們“吞咽”和破壞黑色素瘤細胞。
“該領域已經開發出治療方法，已在臨床試驗中證明可以有效且安全地降低β淀粉樣蛋白水平，但由于未知原因未能對抗阿爾茨海默病，”第一研究作者、醫學博士生 Kevin Kleffman 博士說。紐約大學朗格尼分校和埃爾南多實驗室的成員。“考慮到這一點，我們的團隊已經在評估重新利用、測試過的抗淀粉樣蛋白 β 抗體是否可以預防或減少動物研究中的腦轉移。下一步是結合免疫療法，包括檢查點抑制劑和抗淀粉樣蛋白 β 療法，以確保它們可以安全地一起使用。”
參考：
Kevin Kleffman、Grace Levinson、Indigo VL Rose、Lili M. Blumenberg、Sorin AA Shadaloey、Avantika Dhabaria、Eitan Wong、Francisco Galan-Echevarria、Alcida Karz、Diana 撰寫的“黑色素瘤分泌的β淀粉樣蛋白抑制神經炎癥并促進腦轉移” Argibay、Richard Von Itter、Alfredo Floristan、Gillian Baptiste、Nicole M. Eskow、James A. Tranos、Jenny Chen、Eleazar C. Vega y Saenz de Miera、Melissa Call、Robert Rogers、George Jour、Youssef Zaim。Wadghiri、Iman Osman、Yue-Ming Li、Paul Mathews、Ronald DeMattos、Beatrix Ueberheide、Kelly V. Ruggles、Shane A. Liddelow、Robert J. Schneider 和 Eva Hernando，2022 年 3 月 9 日，癌癥發現。
DOI：10.1158/2159-8290.CD-21-1006
與 Hernando 和 Kleffman 一起，紐約大學格羅斯曼醫學院病理學系的研究作者包括 Grace Levinson、Sorin Shadaloey、Francisco Galan-Echevarria、Alcida Karz、Diana Argibay、Richard Von-Itter、Alfredo Floristan、Gillian Baptiste、Nicole Eskow 、羅伯特·羅杰斯和喬治·朱爾。NYU Langone Health 的作者還有神經科學研究所的 Indigo Rose 和 Shane Liddelow，醫學系的 Lili Blumenberg 和 Kelly Ruggles，生物化學和分子藥理學系的 Avantika Dhabaria 和 Beatrix Ueberheide；放射科的 James Tranos、Jenny Chen 和 Youssef Zaim Wadghiri；皮膚科的 Eleazar Vega Saenz de Miera、Melissa Call 和 Iman Osman；精神病學系的 Paul Mathews 和微生物學系的 Robert Schneider。
該研究得到了美國國立衛生研究院 (NIH) NCI 5R01CA243446、P01CA206980、NCI P50 CA225450、F30CA221068、5 T32 CA009161-37、P30CA016087、NIGMS 5 T32 GM007308-41 和 S10D80305 NIH 和 S10D80388 和 S10D80305 S10 資助的支持。支持這項工作的還有美國癌癥協會-黑色素瘤研究聯盟團隊科學獎、Vilcek 基金會獎學金、Fundacion Ramon Areces 獎學金、治療阿爾茨海默氏癥基金、Blas Frangione 基金會、MD Anderson 神經退行性聯盟、匿名捐贈者和紐約大學格羅斯曼醫學院。
值得注意的是，紐約大學格羅斯曼醫學院的研究作者都沒有從禮來公司獲得任何經濟補償，禮來公司提供了研究中使用的β分泌酶抑制劑。研究作者 Ronald DeMattos 是禮來公司的全職員工。Eva Hernando、Robert Schneider 和 Kevin Kleffman 是 2019 年 5 月 21 日提交的未決國際專利申請 PCT/US2019/033377 的發明人，該專利申請使用抗淀粉樣蛋白 β 治療劑的治療方法專利。Shane Liddelow 是 AstronauTx Ltd 的創始人，該公司致力于針對神經退行性疾病中的星形膠質細胞進行治療。這些關系是根據 NYU Langone Health 的政策進行管理的。